Potencial terapéutico de dirigir el fosfatasa oncogénica SHP2

La fosfatasa de tirosina que contiene un dominio de homología Src 2 (SHP2) es una fosfatasa oncogénica asociada con varios tipos de leucemia y tumores sólidos. Por lo tanto, hay un interés considerable en desarrollar inhibidores de SHP2 como posibles agentes anticancerígenos y anti-leucemia. Utilizando un enfoque de biblioteca basado en fragmentos y guiado por estructura, identificamos un nuevo inhibidor de SHP2 basado en ácido hidroxiindolcarboxílico 11a-1, con un valor de IC50 de 200 nM y más de 5 veces de selectividad contra 20 PTPs mamíferos. Estudios estructurales y de modelado revelan que el ácido hidroxiindolcarboxílico ancla el inhibidor al sitio activo de SHP2, mientras que las interacciones del enlace oxalamida y la cola de feniltiofen con residuos en el lazo β5-β6 contribuyen a la potencia y selectividad de unión de 11a-1. La evidencia sugiere que 11a-1 atenúa específicamente la señalización dependiente de SHP2 dentro de la célula. Además, 11a-1 bloquea la activación de Erk1/2 y Akt mediada por factores de crecimiento y exhibe una excelente actividad antiproliferativa en líneas celulares de cáncer de pulmón y de mama, así como en leucemia.