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La familia Sir2 (regulador de información silente 2) de desacetilasas dependientes de NAD regula el envejecimiento y la longevidad en una amplia variedad de organismos, incluyendo levaduras, gusanos y moscas. En mamíferos, el ortólogo de Sir2, Sirt1, promueve la movilización de grasa, la oxidación de ácidos grasos, la producción de glucosa y la secreción de insulina en respuesta a la disponibilidad de nutrientes. Informamos previamente que una dosis aumentada de Sirt1 en células beta pancreáticas mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) y mejora la tolerancia a la glucosa en ratones transgénicos que sobreexpresan Sirt1 de manera específica en células beta (BESTO) a los 3 y 8 meses de edad. Aquí, informamos que a medida que esta misma cohorte de ratones BESTO alcanza los 18-24 meses de edad, la GSIS regulada por Sirt1 a través de la represión de Ucp2 se atenúa. El aumento del peso corporal y la hiperlipidemia por sí solos, que se observan en machos envejecidos y también se inducen por una dieta alta en grasas al estilo occidental, no son suficientes para abolir los efectos positivos de Sirt1 en la función de las células beta. Curiosamente, los niveles plasmáticos de mononucleótido de nicotinamida (NMN), un metabolito importante para el mantenimiento de la biosíntesis normal de NAD y la GSIS en células beta, se reducen significativamente en ratones BESTO envejecidos. Además, la administración de NMN restaura la GSIS mejorada y la tolerancia a la glucosa en las hembras BESTO envejecidas, lo que sugiere que la actividad de Sirt1 disminuye con la edad avanzada debido a un declive en la biosíntesis sistémica de NAD. Estos hallazgos brindan una visión sobre la regulación dependiente de la edad de la actividad de Sirt1 y sugieren que la mejora de la biosíntesis sistémica de NAD y la actividad de Sirt1 en tejidos como las células beta puede ser una intervención terapéutica efectiva para los trastornos metabólicos asociados con la edad, como la diabetes tipo 2.
Ramsey et al. (Tue,) estudiaron esta cuestión.