Diseño y validación de agentes de imagen y terapéuticos dirigidos a la proteína de activación de fibroblastos alfa

Antecedentes: Los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) comprenden un tipo celular importante en el microambiente tumoral, donde apoyan el crecimiento y la supervivencia del tumor al producir matriz extracelular, secretar citoquinas inmunosupresoras, liberar factores de crecimiento y facilitar metástasis. Dado que los tumores con CAFs elevados se caracterizan por un pronóstico más pobre, se está concentrando un esfuerzo considerable en desarrollar métodos para cuantificar, suprimir y/o eliminar los CAFs. Aprovechamos la elevada expresión de la proteína de activación de fibroblastos (FAP) en los CAFs para dirigir agentes de imagen y terapéuticos de manera selectiva a estos fibroblastos en tumores sólidos. Métodos: Se sintetizaron agentes de imagen ópticos, radioimágenes y quimioterapéuticos dirigidos a FAP mediante la conjugación del ligando de FAP (FL) a un tinte fluorescente, tecnecio-99m o hidrazona de tubulicina B. Se realizaron estudios in vitro e in vivo para determinar la especificidad y selectividad de cada conjugado para FAP in vitro e in vivo. Resultados: Los conjugados de imagen y terapéuticos dirigidos a FAP mostraron alta especificidad de unión y afinidad en el rango de bajos nanomoles. La inyección de 99m Tc dirigido a FAP en ratones portadores de tumores permitió la detección fácil de xenoinjertos tumorales con poca captación fuera del objetivo. La imagen óptica de lesiones malignas también se logró fácilmente tras la inyección intravenosa de un tinte fluorescente cercano al infrarrojo dirigido a FAP. Finalmente, la administración sistémica de un conjugado de tubulicina B de FL promovió la erradicación completa de tumores sólidos sin evidencia de toxicidad grave para los animales.