La ensamblaje del inflamasoma NLRP3 está regulado por la fosforilación del dominio pirina

NLRP3 es un receptor de reconocimiento de patrones citosólico que detecta microbios y señales de peligro endógenas. Tras su activación, NLRP3 forma un inflamasoma con el adaptador ASC, resultando en la activación de caspasa-1, la liberación de citoquinas proinflamatorias y la muerte celular. Cómo la activación de NLRP3 es regulada por mecanismos transcriptos y postranscripcionales para prevenir una activación aberrante sigue siendo incompletamente comprendido. Aquí, identificamos tres sitios de fosforilación conservados en NLRP3 y demostramos que la activación de NLRP3 está controlada por la fosforilación de su dominio pirina (PYD). Residuos fosfomiméticos en el PYD de NLRP3 abrogan la activación del inflamasoma y el modelado estructural indica que la fosforilación del PYD regula la interacción carga-carga entre dos PYDs que son esenciales para la activación de NLRP3. La inhibición o el knock-down de la fosfatasa 2A (PP2A) reduce drásticamente la activación de NLRP3, mostrando que PP2A puede licenciar el ensamblaje del inflamasoma mediante la desfosforilación del PYD de NLRP3. Estos resultados proponen que el equilibrio entre quinasas y fosfatasas que actúan sobre el PYD de NLRP3 es crítico para la activación de NLRP3.