La t(8;22) en la leucemia mieloide crónica fusiona BCR con FGFR1: actividad transformadora e inhibición específica de las proteínas de fusión FGFR1

Este informe describe 2 pacientes con un diagnóstico clínico y hematológico de leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica que presentaban una t(8;22)(p11;q11) adquirida. El análisis mediante hibridación in situ por fluorescencia (FISH) y reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) indicó que ambos pacientes eran negativos para la fusión BCR-ABL, pero sugirió que el gen BCR estaba interrumpido. Más FISH indicó un punto de ruptura dentro del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1), la quinasa de tirosina del receptor que se sabe que está interrumpida en un trastorno mieloproliferativo distintivo, comúnmente por fusión con ZNF198. La RT-PCR confirmó la presencia en ambos casos de una fusión de ARN mensajero en marco entre el exón 4 de BCR y el exón 9 de FGFR1. La expresión de BCR-FGFR1 en la línea celular dependiente del factor Ba/F3 produjo clones independientes de interleucina 3 que crecían a una tasa comparable con las células transformadas con ZNF198-FGFR1. El crecimiento de las células transformadas fue inhibido por el inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa LY294002, los inhibidores de farnesiltransferasa L744832 y manumicina A, los inhibidores de p38 SB202190 y SB203580, pero no por el inhibidor de MEK PD98059. El crecimiento de BaF3/BCR-FGFR1 y BaF3/ZNF198-FGFR1 no fue significativamente inhibido por el tratamiento con STI571, pero sí fue inhibido por SU5402, un compuesto con actividad inhibitoria contra FGFR1. La inhibición con este compuesto se asoció con una disminución de la fosforilación de ERK1/2 y BCR-FGFR1 o ZNF198-FGFR1, y fue dependiente de la dosis con una concentración inhibitoria del 50% de aproximadamente 5 µM. Como se esperaba, el crecimiento de BaF3/BCR-ABL fue inhibido por STI571 pero no por SU5402. El estudio demuestra que la fusión BCR-FGFR1 puede ocurrir en pacientes con LMC aparentemente típica. Los pacientes con genes de fusión FGFR1 activos constitutivamente pueden ser susceptibles a tratarse con inhibidores específicos de FGFR1.