Mutaciones sinónimas en el receptor de dopamina humano D2 (DRD2) afectan la estabilidad del ARN mensajero y la síntesis del receptor

Aunque los cambios en la secuencia de nucleótidos que afectan la composición y la estructura de las proteínas son bien conocidos, los cambios funcionales resultantes de sustituciones de nucleótidos no siempre se pueden inferir de un análisis simple de la secuencia del ADN. Debido a un sesgo fuerte en el uso de codones sinónimos en el gen humano DRD2, que sugiere selección en posiciones sinónimas, revelado por la relativa independencia del contenido de G+C de las posiciones de codón tercero de las frecuencias de G+C isotrópicas, elegimos investigar los efectos funcionales de los seis cambios sinónimos naturales conocidos (C132T, G423A, T765C, C939T, C957T y G1101A) en el DRD2 humano. Informamos aquí que algunas mutaciones sinónimas en el DRD2 humano tienen efectos funcionales y sugieren un nuevo mecanismo genético. 957T, en lugar de ser 'silencioso', alteró el pliegue del ARN mensajero predicho, condujo a una disminución en la estabilidad y traducción del ARN mensajero, y cambió drásticamente la regulación ascendente inducida por dopamina de la expresión de DRD2. 1101A no mostró un efecto por sí mismo pero anuló los efectos anteriores de 957T en el clon compuesto 957T/1101A, demostrando que combinaciones de mutaciones sinónimas pueden tener consecuencias funcionales drásticamente diferentes de las de cada mutación aislada. Se encontró que C957T estaba en desequilibrio de ligadura en una población euroamericana con las variantes -141C Ins/Del y TaqI 'A', que se ha informado que están asociadas con la esquizofrenia y el alcoholismo, respectivamente. Estos resultados cuestionan algunas suposiciones hechas sobre la variación sinónima en la genética de poblaciones moleculares y los estudios de mapeo genético de enfermedades con herencia compleja, e indican que la variación sinónima puede tener efectos de importancia potencial patofisiológica y farmacogenética.