La eliminación de Asxl1 resulta en mielodisplasia y defectos de desarrollo severos in vivo

Las mutaciones somáticas en el gen Sex Combs Like 1 (ASXL1) ocurren en el 10-30% de los pacientes con malignidades mieloides, siendo más comunes en los síndromes mielodisplásicos (MDS), y están asociadas con un mal resultado. Las mutaciones germinales de ASXL1 ocurren en pacientes con síndrome de Bohring-Opitz. Aquí, mostramos que la pérdida constitutiva de Asxl1 resulta en anormalidades del desarrollo, incluyendo anoftalmía, microcefalia, paladar hendido y malformaciones mandibulares. En contraste, la eliminación específica de Asxl1 en células hematopoyéticas resulta en citopenias y displasia multilineales progresivas en el contexto de un aumento en el número de células madre/progenitoras hematopoyéticas, características del MDS humano. El trasplante en serie de células hematopoyéticas nulas para Asxl1 resulta en un trastorno mieloide letal con una latencia más corta que los ratones knockout (KO) de Asxl1 primarios. La eliminación de Asxl1 reduce la autorrenovación de las células madre hematopoyéticas, lo cual se restaura mediante la eliminación concomitante de Tet2, un gen que comúnmente co-muta con ASXL1 en pacientes con MDS. Además, la eliminación compuesta de Asxl1/Tet2 resulta en un fenotipo de MDS con muerte acelerada en comparación con los ratones KO de un solo gen. La pérdida de Asxl1 resulta en una reducción global de la trimetilación de H3K27 y una expresión desregulada de reguladores conocidos de la hematopoyesis. Los análisis de RNA-Seq/ChIP-Seq de Asxl1 en células hematopoyéticas identifican un subconjunto de genes diferencialmente expresados como objetivos directos de Asxl1. Estos hallazgos subrayan la importancia de Asxl1 en la función del grupo Polycomb, el desarrollo y la hematopoyesis.