Desarrollo de un degradador dual de BCL-xL y BCL-2 con actividad anti-leucémica mejorada,

Resumen Los quiméricos de targeting de proteólisis (PROTACs) han emergido como una plataforma innovadora para el desarrollo de fármacos. Sin embargo, la mayoría de los PROTACs se han generado empíricamente porque muchos determinantes de la especificidad y actividad de los PROTACs siguen siendo elusivos. A través de la modelización computacional de todo el complejo NEDD8-VHL Cullin RING E3 ubiquitina ligasa (CRL VHL)/PROTAC/BCL-xL/UbcH5B(E2)-Ub/RBX1, encontramos que este complejo solo puede ubiquitinar las lisinas en una región de banda definida en BCL-xL. Usando este enfoque para guiar nuestro desarrollo de una serie de PROTACs derivados de ABT263 y reclutadores de VHL, generamos un potente degradador dual de BCL-xL y BCL-2 (BCL-xL/2) con actividad antitumoral significativamente mejorada contra células de leucemia dependientes de BCL-xL/2. Nuestros resultados proporcionan evidencia experimental de que la accesibilidad de las lisinas en una proteína objetivo juega un papel importante en la determinación de la selectividad y potencia de un PROTAC en la inducción de la degradación proteica, lo que puede servir como un marco conceptual para guiar el desarrollo futuro de PROTACs.