La Genómica Integradora Identifica la Base Molecular de la Resistencia a la Terapia con Azacitidina en Síndromes Mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos y la leucemia mielomonocítica crónica son trastornos sanguíneos caracterizados por hematopoyesis ineficaz y falla progresiva de la médula que pueden transformarse en leucemia aguda. El inhibidor de la metiltransferasa de ADN 5-azacitidina (AZA) es la opción farmacológica más efectiva, pero solo aproximadamente el 50% de los pacientes responde. Una respuesta solo se manifiesta después de muchos meses de tratamiento y es transitoria. Las razones subyacentes a la resistencia a AZA son desconocidas, y existen pocas alternativas para los no respondedores. Aquí, mostramos que los respondedores a AZA tienen más células progenitoras hematopoyéticas (HPCs) en el ciclo celular. La quiescencia de HPCs no respondedores está mediada por la señalización de integrina α5 (ITGA5) y su potencial hematopoyético se mejora al combinar AZA con un inhibidor de ITGA5. La respuesta a AZA está asociada con la inducción de una respuesta inflamatoria en HPCs in vivo. Mediante codificación molecular y seguimiento de clones individuales, encontramos que, aunque AZA altera la contribución subclonal a diferentes linajes, los clones fundadores no son eliminados y continúan impulsando la hematopoyesis incluso en respondedores completos.