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Los inhibidores irreversibles de la quinasa de tirosina de Bruton (BTK), pioneros en ibrutinib, se han convertido en medicamentos innovadores en el tratamiento de leucemias y linfomas. Ocurren variantes de resistencia (mutaciones), pero a diferencia de las identificadas para muchos otros inhibidores de quinasa de tirosina, afectan con menos frecuencia al residuo "guardián" en el dominio catalítico. En este estudio realizamos un escaneo de variación creando 11 sustituciones en el aminoácido guardián, treonina 474 (T474). Estas variantes fueron posteriormente combinadas con el reemplazo del residuo de cisteína 481 al que se unen los inhibidores irreversibles, como ibrutinib, acalabrutinib y zanubrutinib. Descubrimos que ciertos mutantes dobles, como treonina 474 a isoleucina (T474I) o metionina (T474M) combinados con cisteína 481 activamente catalítica a serina (C481S), son insensibles a ≥16 veces la concentración sérica farmacológica, y por lo tanto definidos como superresistentes a los inhibidores irreversibles. Por el contrario, los inhibidores reversibles mostraron un patrón variable, desde resistencia hasta no resistencia, demostrando colectivamente las limitaciones estructurales para diferentes clases de inhibidores, lo que puede afectar su aplicación clínica.
Estupiñán et al. (Mon,) estudiaron esta cuestión.