Rol de los autoreceptores 5‐HT1A en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos serotoninérgicos: hallazgos recientes de estudios de microdiálisis in vivo

Aunque se ha introducido una nueva generación de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en la terapéutica como fármacos antidepresivos, todavía existe un período de retraso de dos a cuatro semanas entre el inicio del tratamiento con ISRS y la aparición de los efectos terapéuticos en el ser humano. La microdiálisis cerebral in vivo se puede utilizar para medir las concentraciones extracelulares de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), que reflejan eventos intra-sinápticos. Con el acoplamiento de este nuevo método experimental a ensayos analíticos muy sensibles, como la cromatografía líquida con detección electroquímica, ha sido posible obtener recientemente dos argumentos principales que respaldan la hipótesis de que los autoreceptores somatodendríticos 5-HT1A situados en los núcleos del rafe juegan un papel importante en el mecanismo de acción de los ISRS. Primero, en la rata, la administración única de ISRS a bajas dosis comparables a las utilizadas terapéuticamente aumenta las concentraciones extracelulares de 5-HT en la vecindad del cuerpo celular y las neuritas de neuronas serotoninérgicas de los núcleos del rafe. Este efecto es más marcado que el observado en regiones ricas en terminaciones nerviosas (corteza frontal). La magnitud de la activación de la neurotransmisión serotoninérgica depende del área cerebral estudiada y de la dosis de ISRS administrada a las ratas. Esto podría explicarse por la activación simultánea de los autoreceptores somatodendríticos 5-HT1A por la 5-HT endógena en los núcleos del rafe, limitando así los efectos cortico-frontal del antidepresivo. Segundo, los ISRS causan un mayor aumento en las concentraciones extracelulares de 5-HT en las terminaciones nerviosas cuando se administran de manera crónica: los autoreceptores 5-HT podrían haberse desensibilizado gradualmente durante las 2-4 semanas de tratamiento con ISRS. Estudios preliminares de pacientes con depresión parecen confirmar estos resultados experimentales, ya que la co-administración de un antagonista del autoreceptor 5-HT1A y un ISRS aceleró la aparición del efecto antidepresivo (< 1 semana).