Caracterización y acumulación de ferritina en los núcleos de hepatocitos de ratones con sobrecarga de hierro

Después de una dosis subcutánea única de hierro-dextrano (600 mg de hierro/kg), se desarrolló sobrecarga de hierro en ratones C57BL/10ScSn. A las 4, 24 y 78 semanas, las concentraciones de hierro no heme en el hígado fueron 67, 42 y 21 veces más altas que los controles, respectivamente. Gran parte del hierro estaba en macrófagos, pero los hepatocitos también mostraron una fuerte positividad para el hierro teñible de Perls. Una característica fue el desarrollo de inclusiones nucleares positivas para hierro en hepatocitos. Después de un retraso de al menos 8 semanas, cuando no había hierro teñible evidente, un máximo del 37% de los hepatocitos periportales contenían inclusiones a las 24 semanas. Aunque esta proporción se mantuvo constante durante el resto del estudio, el tamaño de las inclusiones (que no estaban limitadas por membranas) aumentó a más de 3 micrones de diámetro, ocupando más del 25% del volumen nuclear. La presencia de hierro en las inclusiones se confirmó mediante microanálisis de rayos X dispersivos de energía. Estudios inmunocitoquímicos mostraron que el hierro estaba presente como agregados de ferritina. La cuantificación de moléculas de ferritina no agregadas mediante análisis de imágenes después de microscopía electrónica demostró que dentro de 4 semanas los niveles de ferritina en el citoplasma y nucleoplasma habían aumentado considerablemente, pero que existía un gradiente de concentración de aproximadamente un orden de magnitud a través de la envoltura nuclear. Estos hallazgos son consistentes con la hipótesis de que en hepatocitos de ratones sobrecargados de hierro hay un paso lento de las moléculas de ferritina a través de los poros nucleares; el gradiente se mantiene por la agregación continua de ferritina dentro del núcleo. La ferritina intranuclear puede proporcionar una fuente de hierro para catalizar la formación de radicales hidroxilo en núcleos durante algunos procesos tóxicos, cancerígenos y de envejecimiento.