La anulación de BRCA2 desencadena una upregulación tardía y crónica de genes estimulados por interferón que se potencia aún más por el tratamiento con inhibidores de PARP en células y tumores deficientes en BRCA2.
Otro
La anulación de BRCA2 desencadena una respuesta inmunitaria intrínseca a la célula a través de la vía cGAS-STING-STAT, que es potenciada por los inhibidores de PARP, proporcionando información sobre la adaptación tumoral y la respuesta al tratamiento.
Las mutaciones germinales heterocigotas en BRCA2 predisponen al cáncer de mama y ovario. A diferencia de las células no cancerosas, donde la eliminación de BRCA2 causa detención del ciclo celular o muerte celular, los tumores que llevan la inactivación de BRCA2 continúan proliferando. Aquí nos proponemos investigar la adaptación a la pérdida de BRCA2 enfocándonos en las alteraciones del transcriptoma a nivel genómico. Las células humanas en las que se inhibe la expresión de BRCA2 durante 4 o 28 días son sometidas a análisis de RNA-seq que revelan una respuesta bifásica a la anulación de BRCA2. La respuesta temprana y aguda consiste en la downregulación de genes involucrados en la progresión del ciclo celular, replicación y reparación del ADN, y está asociada con la detención del ciclo celular en G1. Sorprendentemente, la respuesta tardía y crónica consiste predominantemente en la upregulación de genes estimulados por interferón (ISGs). La activación de la vía cGAS-STING-STAT detectada en estas células sustenta aún más el concepto de que la anulación de BRCA2 desencadena señales inmunitarias intrínsecas a la célula. Es importante destacar que encontramos que el tratamiento con inhibidores de PARP estimula la respuesta de interferón en células y tumores careciendo de BRCA2.
Reisländer et al. (Mié,) llevaron a cabo otro estudio en cáncer deficiente en BRCA2. Se evaluaron inhibidores de PARP (olaparib, talazoparib) vs. control con disolvente / sin tratar sobre la upregulación de genes estimulados por interferón (ISGs). La anulación de BRCA2 desencadena una upregulación tardía y crónica de genes estimulados por interferón que se potencia aún más por el tratamiento con inhibidores de PARP en células y tumores deficientes en BRCA2.