La bloqueo de la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular mejora la albuminuria diabética en ratones

Para investigar cómo el sistema del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) participa en la patogénesis de la enfermedad renal diabética, se trataron ratones db/db diabéticos tipo 2 y ratones db/m de control intraperitonealmente con vehículo o 2 mg/kg de un inhibidor pan-receptor de tirosina quinasa de VEGF, SU5416, dos veces por semana durante 8 semanas. La eficacia del tratamiento con SU5416 en el riñón se verificó mediante la inhibición de la fosforilación del receptor-1 de VEGF. La inmunotinción de VEGF glomerular, normalmente aumentada en diabetes, no se vio afectada por SU5416. La creatinina plasmática no cambió con la diabetes o el tratamiento con SU5416. El punto final primario de la albuminuria aumentó aproximadamente cuatro veces en los ratones db/db diabéticos, pero fue significativamente mejorada por SU5416. Se investigaron los correlatos de la albuminuria. El engrosamiento de la membrana basal glomerular diabética fue prevenido en los ratones db/db tratados con SU5416, mientras que la expansión de la matriz mesangial permaneció sin cambios por el tratamiento. La densidad de los poros de hendidura abiertos entre los procesos de pie de podocitos se redujo en la diabetes db/db pero fue parcialmente aumentada hacia lo normal por SU5416. Finalmente, la proteína nefrina por inmunofluorescencia se redujo en los ratones db/db pero fue significativamente restaurada por SU5416. Paradójicamente, la proteína nefrina total por inmunotransferencia aumentó en la diabetes, lo que apunta a una posible disfunción en el tráfico de nefrina. La albuminuria diabética es parcialmente una función de la hiperactividad de la señalización del receptor de VEGF. Se encontró que la señalización de VEGF afecta a una serie de manifestaciones impulsadas por los podocitos, como el engrosamiento de la GBM, la densidad de los poros de hendidura y la cantidad de nefrina, todas las cuales están asociadas con la extensión de la albuminuria diabética. Al impedir estos procesos fisiopatológicos, la inhibición del receptor de VEGF por SU5416 podría convertirse en un útil complemento de la terapia anti-albuminuria en la nefropatía diabética.