La helicasa de ARN DDX17 controla la actividad transcripcional de REST y la expresión de microARNs proneurales en la diferenciación neuronal

El factor de transcripción repressor element 1-silencing (REST) reprime una serie de genes neuronales en células no neuronales o en progenitores neurales no diferenciados. Aquí, reportamos que la helicasa de ARN de caja DEAD DDX17 controla importantes procesos relacionados con REST que son críticos durante las primeras fases de la diferenciación neuronal. Primero, DDX17 se asocia con REST, promueve su unión al promotor de un subconjunto de genes diana de REST y co-regula la actividad de represión transcripcional de REST. Durante la diferenciación neuronal, observamos una downregulación de DDX17 junto con la del complejo REST que contribuye a la activación de genes neuronales. En segundo lugar, DDX17 y su paralogo DDX5 regulan la expresión de varios microARNs proneurales que se sabe que tienen como objetivo el complejo REST durante la neurogénesis, incluidos miR-26a/b que también son reguladores directos de la expresión de DDX17. En este contexto, proponemos un nuevo mecanismo por el cual las helicasas de ARN pueden controlar la biogénesis de miARNs intrónicos. Mostramos que el procesamiento del precursor de miR-26a2 depende de helicasas de ARN, debido a una región regulatoria intrónica que impacta negativamente tanto en el procesamiento de miARN como en el empalme de su intrón anfitrión. Nuestro trabajo sitúa a DDX17 en el centro de una vía que involucra REST y miARNs que permite la represión de genes neuronales.