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La activación excesiva del receptor mineralocorticoide (MR) promueve la disfunción de órganos diana, lesiones vasculares y fibrosis. Los antagonistas del MR, como la eplerenona, se utilizan para tratar la insuficiencia cardíaca, pero su uso está limitado debido al riesgo de hiperkalemia inherente a esta clase de compuestos. Aquí presentamos evidencia de que AZD9977, un modulador del MR de primera clase, muestra protección cardiorenal a pesar de su menor probabilidad de causar hiperkalemia basada en el mecanismo. Se caracterizó la potencia in vitro de AZD9977 y el modo de unión al MR utilizando ensayos de genes reporteros, de unión, de reclutamiento de cofactores y cristalografía de rayos X. Se estudió la protección de órganos en ratones db/db uni-nefrectomizados y ratas uni-nefrectomizadas a las que se les administró aldosterona y alta sal. Se probaron los efectos agudos de dosis únicas del compuesto sobre la excreción de electrolitos urinarios en ratas con dieta baja en sal. AZD9977 y eplerenona mostraron potencias in vitro similares en el MR humano. A diferencia de la eplerenona, AZD9977 es un antagonista parcial del MR debido a su patrón de interacción único con el MR, lo que resulta en un reclutamiento distinto de péptidos cofactores en comparación con la eplerenona. AZD9977 redujo de forma dependiente de la dosis la albuminuria y mejoró la histopatología renal similar a la eplerenona en ratones db/db uni-nefrectomizados y ratas uni-nefrectomizadas. En las pruebas agudas, AZD9977 no afectó la relación Na+/K+ urinaria, mientras que la eplerenona aumentó la relación Na+/K+ de manera dependiente de la dosis. AZD9977 es un modulador selectivo del MR, manteniendo la protección de órganos sin efecto agudo en la excreción de electrolitos urinarios. Esto predice un riesgo reducido de hiperkalemia y AZD9977, por lo tanto, tiene el potencial de ofrecer un tratamiento seguro y eficaz a pacientes propensos a la hiperkalemia.
Bamberg et al. (Fri,) estudiaron esta cuestión.