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Los canales de calcio activados por liberación de Ca(2+) (CRAC) median una forma específica de ingreso de Ca(2+) llamada entrada de Ca(2+) operada por almacén (SOCE) que contribuye a la función de muchos tipos celulares. Los canales CRAC están compuestos por proteínas ORAI1 ubicadas en la membrana plasmática, que forman su poro conductor de iones. Los canales ORAI1 son activados por la molécula de interacción estromal (STIM) 1 y STIM2 localizadas en el retículo endoplásmico. Mutaciones genéticas de pérdida y ganancia de función en ORAI1 y STIM1 en pacientes humanos causan síndromes de enfermedad distintos. La canalopatía CRAC es causada por mutaciones de pérdida de función en ORAI1 y STIM1 que abolían la función del canal CRAC y SOCE; se caracteriza por enfermedad similar a la inmunodeficiencia combinada severa (SCID), autoinmunidad, hipotonía muscular y displasia ectodérmica, con defectos en la función de las glándulas sudoríparas y formación de esmalte dental. Este último defecto enfatiza un papel importante de los canales CRAC en el desarrollo dental. Por el contrario, las mutaciones de ganancia de función autosómica dominante en ORAI1 y STIM1 resultan en activación constitutiva del canal CRAC, SOCE, y niveles intracelulares aumentados de Ca(2+) que están asociados con un espectro solapado de enfermedades, incluyendo miopatía por agregados tubulares no sindrómicos (TAM) y síndromes de plaquetas de York y Stormorken. Los dos últimos síndromes se definen, además de miopatía, por trombocitopenia, trombopatía y diatesis hemorrágica. El hecho de que la miopatía resulte de mutaciones de pérdida y ganancia de función en ORAI1 y STIM1 resalta la importancia de los canales CRAC para la homeostasis de Ca(2+) en la función muscular esquelética. La disfunción celular y el espectro clínico de enfermedades observados en pacientes mutantes proporcionan información importante sobre la regulación molecular de las proteínas ORAI1 y STIM1 y el papel de los canales CRAC en la fisiología humana.
Lacruz et al. (Jue,) estudiaron esta cuestión.