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La creciente evidencia sugiere que los oligómeros solubles de Abeta (proteína beta-amiloide) son los primeros efectores del compromiso sináptico en la enfermedad de Alzheimer. Mientras que la mayoría de los otros investigadores han empleado péptidos sintéticos de Abeta, nosotros hemos aprovechado una línea celular que sobreexpresa la proteína precursora de beta-amiloide (denominada 7PA2) que secreta niveles sub-nanomolares de oligómeros de baja n de Abeta. Estos están compuestos por péptidos de Abeta heterogéneos que migran en SDS/PAGE como dímeros, trímeros y tétrámeros. Cuando se inyectan en el ventrículo lateral de ratas in vivo, estos oligómeros solubles inhiben la potenciación a largo plazo en el hipocampo y alteran la memoria de un comportamiento aprendido complejo. La manipulación bioquímica del medio de 7PA2, incluyendo la inmunodepleción con anticuerpos específicos de Abeta y la fraccionamiento por cromatografía de exclusión por tamaño, nos permitió atribuir de manera inequívoca estos efectos a los oligómeros de baja n. Usando este paradigma hemos probado compuestos dirigidos a tres objetivos terapéuticos prominentes basados en amiloide: la inhibición de las secretasas responsables de la producción de Abeta, la inhibición de la agregación de Abeta y la inmunización contra Abeta. En cada caso, los compuestos capaces de reducir la producción de oligómeros o los anticuerpos que se unen de manera ávida a los oligómeros de Abeta también amelioran los efectos sinaptotóxicos de estos oligómeros naturales derivados de células.
Klyubin et al. (Sat,) estudiaron esta cuestión.