Neurotóxicos 1‐deoxisfingolípidos y neuropatía periférica inducida por paclitaxel

La neuropatía periférica es un efecto secundario importante que limita la dosis de la quimioterapia con paclitaxel y cisplatino. En el presente estudio, evaluamos la implicación de una nueva clase de esfingolípidos neurotóxicos, los 1-deoxisfingolípidos. Los 1-deoxisfingolípidos se producen cuando la enzima serina palmitoiltransferasa utiliza l-alanina en lugar de l-serina como su sustrato de aminoácidos. Probamos si el tratamiento de células con paclitaxel (250 nM, 1 µM) y cisplatino (250 nM, 1 µM) resultaría en niveles celulares elevados de 1-deoxisfingolípidos. Nuestros resultados revelaron que el tratamiento con paclitaxel, pero no con cisplatino, causó una elevación dependiente de la dosis de los niveles de 1-deoxisfingolípidos y un aumento en el mensaje y actividad de la serina palmitoiltransferasa (P < 0.05). También probamos si existe una asociación entre los síntomas de neuropatía periférica evaluados por el instrumento de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) QLQ-neuropatía periférica inducida por quimioterapia-20 (CIPN20) y los niveles plasmáticos de 1-deoxisfingolípidos (medidos por espectrometría de masas) en 27 pacientes con cáncer de mama tratados con quimioterapia con paclitaxel. Nuestros resultados mostraron que había una asociación entre la incidencia y gravedad de la neuropatía y los niveles de 1-deoxiceramidas de cadenas muy largas como C24 (P < 0.05), siendo la asociación más fuerte con la neuropatía motora (P < 0.001). Nuestros datos de células y de pacientes con cáncer de mama sugieren que los 1-deoxisfingolípidos, en particular los de cadenas muy largas, desempeñan un papel como intermediarios moleculares de la neuropatía periférica inducida por paclitaxel.