Meta-análisis integral de eventos adversos inmunitarios clave relacionados con inhibidores de CTLA-4 y PD-1/PD-L1 en pacientes con cáncer

Resumen Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) han sido descritos con inhibidores de los puntos de control inmunitarios (ICI), pero la incidencia y el riesgo relativo (RR) de los irAEs asociados con estos fármacos sigue siendo incierto. Seleccionamos cinco irAEs clave de tratamientos con el inhibidor de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), muerte celular programada 1 (PD-1) y ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) aprobados (ipilimumab, nivolumab o pembrolizumab, y atezolizumab, respectivamente) para caracterizar mejor su perfil de seguridad. Realizamos un meta-análisis de ensayos de inmunoterapia aleatorizados en fase II/III, con brazos de control no-ICI, realizados entre 1996 y 2016. Calculamos la incidencia y el RR de gastrointestinales, hepáticos, cutáneos, endocrinos y pulmonares irAEs seleccionados de todos los grados y de alto grado a través de los ensayos utilizando modelos de efectos aleatorios. Se incluyeron 21 ensayos, totalizando 11,454 pacientes, de los cuales 6,528 recibieron un ICI (nivolumab, 1,534; pembrolizumab, 1,522; atezolizumab, 751; e ipilimumab, 2,721) y 4,926 no lo hicieron. En comparación con los brazos no-ICI, los ICI se asociaron con más colitis de todos los grados (RR 7.66, P 0.001), elevación de aspartato aminotransferasa (AST) (RR 1.80; P = 0.020), erupción cutánea (RR 2.50; P = 0.001), hipotiroidismo (RR 6.81; P 0.001) y neumonitis (RR 4.14; P = 0.012). Las tasas de colitis de alto grado (RR 5.85; P 0.001) y elevación de AST (RR 2.79; P = 0.014) fueron más altas en los brazos de ICI. El ipilimumab se asoció con un mayor riesgo de erupción cutánea de todos los grados (P = 0.006) y colitis de alto grado (P = 0.021) en comparación con los ICI de PD-1/PD-L1. La incidencia de irAE fatal fue 1%. Este meta-análisis ofrece evidencia sustancial de que los ICI se asocian con un pequeño pero significativo aumento en el riesgo de irAEs seleccionados de todos los grados y toxicidades gastrointestinales y hepáticas de alto grado. Aunque los irAEs fatales siguen siendo raros, los AEs deben ser reconocidos rápidamente ya que las intervenciones tempranas pueden aliviar futuras complicaciones. Cancer Immunol Res; 5(4); 312–8. ©2017 AACR.