Dianilinofitalimidas: Inhibidores Potentes y Selectivos, Competitivos con ATP de la Quinasa de Tirosina del Receptor EGF

Las dianilinofitalimidas representan una nueva clase de inhibidores de la quinasa de tirosina del receptor EGF con un alto grado de selectividad frente a otras quinasas de tirosina y serina/treonina. El análisis cinético en estado estable del compuesto 3, que mostró una potente actividad inhibitoria, reveló cinéticas de tipo competitivo en relación con ATP. A pesar de la estructura altamente simétrica del compuesto 3, estudios de rayos X revelaron una conformación asimétrica en forma de hélice de la molécula que difiere claramente de la de los aglicones de estaurosporina constitucionalmente relacionados. Estas diferencias conformacionales pueden explicar la reversión del perfil de selectividad del compuesto 3 en relación con los aglicones de estaurosporina. En ensayos celulares, se ha demostrado que los compuestos 3 y 4 inhiben la autofosforilación del receptor inducida por EGF, la inducción de c-fos y la proliferación dependiente de EGF de las células MK de Balb/c. Esta inhibición fue selectiva, ya que los compuestos no tuvieron efecto en la autofosforilación del receptor inducida por PDGF y la inducción de c-fos. Además, el compuesto 3 mostró una potente actividad antitumoral en vivo a dosis bien toleradas.