La inhibición de la señalización JAK1, 2/STAT3 induce apoptosis, detención del ciclo celular y reduce la invasión de células tumorales en células de cáncer colorrectal

Las anomalías en la vía de STAT3 están involucradas en la oncogénesis de varios cánceres. Sin embargo, no se ha elucidado el mecanismo por el cual la señalización desregulada de STAT3 contribuye a la progresión del cáncer colorrectal (CRC) humano, ni se ha evaluado el papel de JAK, el activador fisiológico de STAT3. Para investigar el papel de JAK y STAT3 en la progresión del CRC, inhibimos JAK con AG490 y depletamos STAT3 con un SiRNA. Nuestros resultados demuestran que STAT3 y JAK1 y 2 están involucrados en el crecimiento, supervivencia, invasión y migración de células CRC a través de la regulación de la expresión génica, como Bcl-2, p1(6ink4a), p21(waf1/cip1), p27(kip1), E-cadherina, VEGF y MMPs. Es importante destacar que FAK no es necesario para la regulación mediada por STAT3, pero sí funciona aguas abajo de JAK. Además, nuestros datos muestran que la proteólisis mediada por el proteasoma promueve la desfosforilación de JAK2 y, en consecuencia, regula negativamente la señalización de STAT3 en CRC. Además, la tinción inmunohistoquímica revela que la tinción nuclear de phospho-STAT3 se presenta principalmente en adenomas y adenocarcinomas, y se encuentra una correlación positiva entre la inmunorreactividad de phospho-JAK2 y la diferenciación de los adenocarcinomas colorrectales. Por lo tanto, nuestros hallazgos ilustran la significancia biológica de la señalización JAK1, 2/STAT3 en la progresión del CRC y proporcionan nueva evidencia de que la vía JAK/STAT3 puede ser un nuevo objetivo potencial para la terapia del CRC.