Aumento sinérgico de la citotoxicidad mediada por células NK mediante la combinación de un inhibidor de la histona deacetilasa y radiación ionizante

ANTECEDENTES: La sobreexpresión de la histona deacetilasa (HDAC) y una consiguiente disminución en los niveles de acetilación de las histonas nucleares se observan frecuentemente en células cancerosas. Generalmente se aceptaba que la deacetilación de las histonas suprimía la expresión de los genes asociados. Por lo tanto, se ha sugerido que HDAC podría contribuir a la supervivencia de las células cancerosas al alterar los transcritos de los ligandos NKG2D. De todos modos, la regulación translacional de los ligandos NKG2D sigue siendo poco clara en las células cancerosas. Parece que la modulación de este mecanismo confuso podría aumentar las expresiones de los ligandos NKG2D y la susceptibilidad de las células cancerosas a las células NK. Previamente, se informó que la irradiación puede aumentar las expresiones superficiales de los ligandos NKG2D en varios tipos de células cancerosas sin aumentar los niveles de transcritos de ligandos NKG2D a través de la vía de ataxia telangiectasia mutada y ataxia telangiectasia y Rad3 relacionada (ATM-ATR), y se sugirió que la terapia de radiación podría usarse para aumentar la traducción de los ligandos NKG2D. MÉTODOS: Se utilizaron dos líneas celulares de NSCLC, es decir, A549 y NCI-H23, para investigar los efectos combinados de la radiación ionizante y los inhibidores de HDAC en las expresiones de cinco ligandos NKG2D. Las expresiones de ARNm de los ligandos NKG2D se cuantificaron mediante PCR de transcripción inversa múltiple. Las expresiones de proteínas superficiales se midieron por citometría de flujo, y las susceptibilidades de las células cancerosas a las células NK se evaluaron mediante fluorometría resuelta en el tiempo utilizando el kit de citotoxicidad DELFIA® EuTDA y mediante citometría de flujo. RESULTADOS: Se encontró que las expresiones de los ligandos NKG2D estaban reguladas a niveles de transcripción y traducción. La radiación ionizante y los inhibidores de HDAC en combinación aumentaron sinérgicamente las expresiones de los ligandos NKG2D. Además, el tratamiento con inhibidores de ATM-ATR bloqueó eficientemente las traducciones aumentadas de los ligandos NKG2D inducidas por la radiación ionizante, pero no bloqueó las traducciones aumentadas de los ligandos inducidas por inhibidores de HDAC. El estudio confirma que los niveles aumentados de ligandos NKG2D por radiación ionizante y inhibidores de HDAC podrían aumentar sinérgicamente las susceptibilidades de las células cancerosas a las células NK-92. CONCLUSIONES: Este estudio sugiere que las expresiones de los ligandos NKG2D se regulan de manera compleja a múltiples niveles de expresión génica, y que sus expresiones pueden ser inducidas por tratamientos combinatorios en células de cáncer de pulmón.