Los inhibidores de las desacetilasas de histonas apuntan a la vía Rb-E2F1 para la inducción de apoptosis a través de la activación de la proteína proapoptótica Bim

Los inhibidores de las desacetilasas de histonas (HDACIs) son una nueva generación de agentes anticancerosos que matan selectivamente las células tumorales. Sin embargo, la base molecular de su selectividad tumoral no se comprende bien. Investigamos los efectos de los HDACIs en la vía oncogénica Rb-E2F1, que frecuentemente está desregulada en los cánceres humanos. Aquí, informamos que las células cancerosas con actividad elevada de E2F1, provocada ya sea por la sobreexpresión de E2F1 o por la expresión del oncógeno E1A, son altamente susceptibles a la muerte celular inducida por HDACIs. Esta apoptosis mediada por E2F1 no depende ni de p53 ni de p73, sino que procede a través de la inducción selectiva de la proteína proapoptótica Bim de solo BH3. Demostramos que Bim es un objetivo directo de E2F1 y que la inhibición de HDAC promueve el reclutamiento de E2F1 al promotor de Bim. Además, el silenciamiento de Bim mediante pequeños ARN interferentes (siRNA) anula de manera efectiva la sensibilización a la muerte celular mediada por E2F1 en respuesta a los HDACIs. Estos hallazgos sugieren que la vía oncogénica E2F1 participa en la apoptosis inducida por HDACIs en las células cancerosas y subrayan la importancia de Bim como mediador clave de la apoptosis inducida por oncogenes. Nuestro estudio proporciona una importante comprensión del mecanismo molecular de la selectividad tumoral de los HDACIs y predice que, clínicamente, los HDACIs serán más efectivos en tumores con alta actividad de E2F1.