Acoplamiento de la Coestimulacióm de CD28 a las Moléculas del Receptor de Células T de Inmunoglobulina: La Dinámica de la Proliferación y Muerte de Células T

Las moléculas del receptor de células T de inmunoglobulina (IgTCR) son potencialmente poderosos modificadores de la respuesta inmune porque permiten a las células T eludir la tolerancia. La tolerancia a los antígenos propios ha sido una de las principales barreras para el desarrollo de terapias inmunitarias adoptivas efectivas para tratar el cáncer. Los estudios in vitro en varios laboratorios han demostrado que el enlace cruzado de moléculas de IgTCR con el antígeno objetivo conduce a actividad citolítica, liberación de citoquinas y proliferación de células T en sistemas modelo. Sin embargo, muchos de estos estudios han utilizado líneas celulares T establecidas en lugar de células T normales o ensayos indirectos de citotoxicidad, proliferación y liberación de citoquinas. Hemos buscado establecer la validez de estos sistemas modelo mientras desarrollamos terapias inmunitarias adoptivas más efectivas utilizando células T humanas normales. En el presente estudio, se evaluó la activación de la proliferación de células T después del enlace cruzado de IgTCR. Los resultados muestran que, además de las señales de IgTCR, se requiere la coestimulación de CD28 para inducir expansiones de células T derivadas de células mononucleares de sangre periférica normales. Las señales de IgTCR por sí solas pueden inducir una división celular transitoria, pero no inducen las expansiones policlonales prolongadas que son características de las respuestas inmunitarias nativas. Señales de IgTCR muy fuertes podrían eludir el requisito de CD28, pero solo a niveles que son poco probables que sean relevantes fisiológicamente. La coestimulación de CD28 también suprimió la eliminación de subclones reactivos a tumores por muerte celular inducida por activación. Estos estudios confirman la importancia de la coestimulación de CD28 para la proliferación de células T humanas modificadas por IgTCR, una característica clave de una respuesta antitumoral efectiva y reconstruida.