La expresión elevada de activinas promueve la pérdida muscular y la caquexia

En modelos de caquexia por cáncer, la inhibición de los receptores de activina tipo IIB (ActRIIB) revierte la pérdida muscular y prolonga la supervivencia, incluso con el crecimiento tumoral continuado. ActRIIB media la señalización de numerosas proteínas TGF-β; de estas, demostramos que las activinas son los reguladores negativos más potentes de la masa muscular. Para determinar si la señalización de activina en ausencia de factores derivados del tumor induce caquexia, utilizamos vectores de virus adeno-asociado recombinante de serotipo 6 (rAAV6) para aumentar los niveles circulantes de activina A en ratones C57BL/6. Mientras que los ratones inyectados con el vector de control ganaron ~10% de su masa corporal inicial (3.8±0.4 g) durante 10 semanas, los ratones inyectados con dosis crecientes de rAAV6:activina A exhibieron pérdida de peso de manera dependiente de la dosis, alcanzando un máximo de -12.4% (-4.2±1.1 g). Estas reducciones en la masa corporal en los ratones inyectados con rAAV6:activina se correlacionaron inversamente con niveles elevados de activina A en suero (7 a 24 veces). Mecanísticamente, mostramos que la activina A reduce la masa y función muscular al estimular la vía ActRIIB, lo que lleva a consecuencias perjudiciales, incluyendo el aumento de la transcripción de ligasas de ubiquitina relacionadas con la atrofia, disminución de la síntesis de proteínas mediada por Akt/mTOR, y una respuesta profibrótica. Críticamente, demostramos que la pérdida muscular y la fibrosis que se producen en respuesta a niveles excesivos de activina son completamente reversibles. Estos hallazgos destacan el potencial terapéutico de dirigir las activinas en la caquexia.