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La señalización hepática de la insulina implica los sustratos del receptor de insulina (Irs) 1/2, y normalmente se asocia con la inhibición de la gluconeogénesis y la activación de la lipogénesis. En la diabetes y la obesidad, la insulina ya no suprime la gluconeogénesis hepática, mientras que continúa activando la lipogénesis, un estado conocido como 'resistencia selectiva a la insulina'. Aquí, mostramos que la 'resistencia selectiva a la insulina' es causada por la expresión diferencial de Irs1 e Irs2 en diferentes zonas del hígado. Demostramos que los ratones knockout de Irs2 desarrollan 'resistencia selectiva a la insulina', mientras que los ratones que carecen de Irs1, o de ambos Irs1 e Irs2, desarrollan 'resistencia total a la insulina'. En los ratones diabéticos obesos, la señalización de la insulina mediada por Irs1/2 está deteriorada en la zona periportal, que es el sitio primario de gluconeogénesis, pero aumentada en la zona perivenosa, que es el sitio primario de lipogénesis. Mientras que la hiperinsulinemia reduce la expresión de Irs2 en ambas zonas, la expresión de Irs1, que se encuentra predominantemente en la zona perivenosa, permanece mayormente sin cambios. Estos datos sugieren que la 'resistencia selectiva a la insulina' es inducida por la distribución diferencial y las alteraciones de la expresión hepática de Irs1 e Irs2.
Kubota et al. (Thu,) estudiaron esta cuestión.