Efectos protectores pulmonares reproducibles de un inhibidor de TGFβR1/ALK5 en un modelo de fibrosis pulmonar idiopática (FPI) inducido por bleomicina y confirmado por espirometría en ratones machos

Este estudio validó de manera integral el modelo de ratón de FPI inducido por bleomicina (BLEO) para su utilidad en el descubrimiento de fármacos preclínicos. Para este fin, el modelo fue evaluado rigurosamente en cuanto a su fenotipo reproducible y los resultados del tratamiento dirigido por TGFβ. La enfermedad pulmonar se perfiló de manera longitudinal en ratones machos C57BL6/JRJ que recibieron una sola instilación intratraqueal de BLEO (n = 10-12 por grupo). Un inhibidor de TGFβR1/ALK5 (ALK5i) fue perfilado en seis estudios independientes en ratones BLEO-FPI, randomizados/estratificados para el tratamiento según el peso corporal inicial y la pletismografía corporal total no invasiva. Se administró ALK5i (60 mg/kg/día) o vehículo (n = 10-16 por estudio) por vía oral durante 21 días, comenzando 7 días después de la instalación intratraqueal de BLEO. Los ratones BLEO-FPI recapitularon características funcionales, histológicas y bioquímicas de la FPI, incluyendo una disminución en la capacidad espiratoria/inspiratoria y lesiones pulmonares inflamatorias y fibróticas acompañadas de niveles de TGFβ marcadamente elevados en el líquido de lavado broncoalveolar y en el tejido pulmonar. Las firmas del transcriptoma pulmonar de inflamación y fibrosis en los ratones BLEO-FPI fueron comparables a los datos reportados en pacientes con FPI. ALK5i promovió resultados terapéuticos reproducibles y robustos en los puntos finales funcionales, bioquímicos e histológicos pulmonares en los ratones BLEO-FPI. El robusto fenotipo de enfermedad pulmonar fibrótica, junto con los efectos protectores pulmonares consistentes y reproducibles del tratamiento con ALK5i, hace que el modelo de ratón BLEO-FPI confirmado por espirometría sea altamente aplicable para perfilar nuevos candidatos a fármacos para la FPI.