Significado pronóstico de los perfiles de expresión génica de neuroblastomas metastásicos sin amplificación del gen MYCN

ANTECEDENTES: La agresividad de los neuroblastomas metastásicos que carecen de amplificación del gen MYCN varía con la edad: son menos agresivos cuando se diagnostican en pacientes menores de 12 meses y más agresivos cuando se diagnostican en pacientes mayores de 24 meses. Sin embargo, la edad al diagnóstico no siempre está asociada con la supervivencia del paciente. Examinamos si la clasificación molecular de neuroblastomas metastásicos sin amplificación del gen MYCN en el diagnóstico utilizando perfiles de expresión génica podría mejorar la predicción del riesgo de progresión de la enfermedad. MÉTODOS: Utilizamos microarreglos de Affymetrix para determinar los perfiles de expresión génica de 102 neuroblastomas primarios no tratados sin amplificación del gen MYCN obtenidos de niños cuya edad en el diagnóstico oscilaba entre 0.1 y 151 meses. Se ideó un método supervisado utilizando análisis de discriminante lineal diagonal para construir un modelo multigénico para predecir el riesgo de progresión de la enfermedad. La precisión del modelo se evaluó utilizando validaciones cruzadas anidadas, análisis de permutación y datos de expresión génica de 15 tumores adicionales obtenidos en la progresión de la enfermedad. RESULTADOS: Un modelo de perfil de expresión utilizando 55 genes definió una firma tumoral que distinguió dos grupos de pacientes de entre aquellos mayores de 12 meses al diagnóstico y clasificados clínicamente como de alto riesgo, aquellos con una tasa de supervivencia libre de progresión (PFS) del 16% (intervalo de confianza del 95% IC = 8% a 28%), y aquellos con una tasa de PFS del 79% (IC del 95% = 57% a 91%) (P<.01). Estas firmas tumorales también identificaron dos grupos de pacientes con PFS del 15% (IC del 95% = 7% a 27%) y 69% (IC del 95% = 40% a 86%) (P<.01) de entre los pacientes que eran mayores de 18 meses al diagnóstico. La firma de expresión génica de tumores moleculares de alto riesgo no tratados también estaba presente en tumores de crecimiento progresivo. CONCLUSIÓN: Las firmas de expresión génica de tumores obtenidos al diagnóstico de pacientes con neuroblastomas metastásicos de alto riesgo clínicamente indistinguibles identifican subgrupos con diferentes resultados. La identificación precisa de estos subgrupos con perfiles de expresión génica puede facilitar el desarrollo, la implementación y el análisis de ensayos clínicos destinados a mejorar el resultado.