Los Agentes Quimioterapéuticos en Concentraciones No Citotóxicas Aumentan la Presentación de Antígenos por las Células Dendríticas a Través de un Mecanismo Dependiente de IL-12

Los agentes quimioterapéuticos antineoplásicos pueden activar indirectamente las células dendríticas (DCs) al inducir la liberación de señales de "peligro" de células tumorales moribundas. Mientras que se ha informado sobre el efecto citotóxico o inhibidor directo de la quimioterapia convencional en las DCs, la modulación de la función de las DC por agentes quimioterapéuticos en concentraciones no citotóxicas bajas aún no se ha investigado. Hemos probado los efectos de diferentes clases de agentes quimioterapéuticos antineoplásicos utilizados en concentraciones no citotóxicas bajas sobre la función de presentación de Ag por las DCs. Revelamos que el paclitaxel, la doxorrubicina, la mitomicina C y el metotrexato aumentaron la capacidad de las DCs para presentar Ags a células T específicas para Ag. La estimulación de la función de las DCs se asoció con la regulación al alza de la expresión de componentes de la maquinaria de procesamiento de Ag y moléculas coestimulatorias en las DCs, así como con un aumento en la expresión de IL-12p70. Sin embargo, la capacidad de las DCs tratadas con paclitaxel, metotrexato, doxorrubicina y vinblastina para aumentar la presentación de Ag a células T específicas para Ag fue abolida en las DCs generadas a partir de ratones knockout para IL-12, lo que indica que la regulación al alza de la presentación de Ag por las DCs es dependiente de IL-12 y mediada por mecanismos autocrinos o paracrinos. Al mismo tiempo, las DCs knockout para IL-12 y las de tipo salvaje demostraron una capacidad similar para regular al alza la presentación de OVA después de su pretratamiento con bajas concentraciones de mitomicina C y vincristina, lo que sugiere que estos agentes no utilizan vías mediadas por IL-12 en las DCs para estimular la presentación de Ag. Estos hallazgos revelan un nuevo mecanismo de actividad inmunopotenciadora de los agentes quimioterapéuticos: un efecto inmunoestimulador directo sobre las DCs (quimomodulación) y, por lo tanto, proporcionan una fuerte justificación para una mayor evaluación de la quimioterapia a baja dosis administrada con vacunas de DC para el tratamiento del cáncer.