MLKL forma polímeros similares a amiloides dependientes de enlaces disulfuro para inducir necroptosis

La proteína similar a la quinasa de dominio de linaje mixto (MLKL) es esencial para la necroptosis inducida por TNF-α. Cómo MLKL promueve la muerte celular sigue siendo objeto de debate. Aquí informamos que MLKL forma polímeros resistentes a SDS y dependientes de enlaces disulfuro durante la necroptosis en células humanas y de ratón. Los polímeros de MLKL son independientes de las fibras de la quinasa 1 y 3 que interactúan con receptores (RIPK1/RIPK3). Los grandes polímeros de MLKL tienen más de 2 millones de Da y son resistentes a la digestión por proteinasa K. Los polímeros de MLKL son fibras de 5 nm de diámetro bajo microscopía electrónica. Además, el dominio N-terminal recombinante de MLKL forma fibras similares a amiloides y se une al colorante Congo rojo. Los mutantes de MLKL que no pueden formar polímeros también fallan en inducir necroptosis de manera eficiente. Finalmente, el compuesto necrosulfonamida conjugados con cisteína 86 de MLKL humano bloquea la formación de polímeros de MLKL y la muerte celular subsiguiente. Estos resultados demuestran que los polímeros de MLKL dependientes de enlaces disulfuro y similares a amiloides son necesarios y suficientes para inducir necroptosis.