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El direccionamiento único del terminal nervioso de la neurotoxina botulínica tipo A (BoNT/A) se debe a su capacidad para unirse a dos receptores en la membrana plasmática neuronal: polisiálico gangliósido (PSG) y glicoproteína de vesícula sináptica 2 (SV2). La forma en que los PSG y SV2 pueden coordinar otras proteínas para el reclutamiento e internalización de BoNT/A sigue siendo desconocida. Aquí, demostramos que la endocitosis dirigida de BoNT/A en vesículas sinápticas (SVs) requiere un nanocluster de superficie tripartito. La imagen de superresolución en células vivas y la microscopía electrónica de BoNT/A tipo salvaje inactivado catalíticamente y mutantes deficientes en unión a receptores en neuronas hipocampales en cultivo demostraron que BoNT/A debe unirse coincidiendo a un PSG y SV2 para dirigirse a las vesículas sinápticas. Revelamos que BoNT/A interactúa simultáneamente con un complejo preensamblado PSG-sinaptotagmina-1 (Syt1) y SV2 en la membrana plasmática neuronal, facilitando la formación de nanoclusters Syt1-SV2 que controlan el ordenamiento endocítico de la toxina en las vesículas sinápticas. La disminución de Syt1 mediante CRISPRi suprimió la neurointoxicación inducida por BoNT/A y BoNT/E, cuantificada por la cleavage de SNAP-25, sugiriendo que este nanocluster tripartito puede ser un punto de entrada unificante para selectas neurotoxinas botulínicas que secuestran esto para el direccionamiento a las vesículas sinápticas.
Joensuu et al. (Thu,) estudiaron esta cuestión.