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Resumen Antecedentes: los datos preclínicos sugieren que la autofagia puede servir como un mecanismo adaptativo que facilita la supervivencia de las células tumorales y la resistencia a la apoptosis inducida por el tratamiento. En consecuencia, se cree que los inhibidores de la autofagia mejoran la eficacia de las estrategias terapéuticas diseñadas para inducir la apoptosis de las células tumorales. Con base en nuestros resultados preclínicos, planteamos la hipótesis de que la adición de chloroquine, un inhibidor de la autofagia, a la combinación de un inhibidor del proteasoma y cyclophosphamide podría dar lugar a un efecto sinérgico. Pacientes y métodos: Diseñamos un ensayo de fase II de bortezomib, cyclophosphamide y chloroquine en pacientes con mieloma refractario (definido por un aumento > 25% en la proteína M) que progresaron con una combinación de bortezomib y cyclophosphamide. El tratamiento consistió en ciclos de 42 días repetidos hasta la progresión de la enfermedad con bortezomib 1.3 mg/m2 IV en los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32; cyclophosphamide 50 mg por vía oral dos veces al día; y chloroquine a 500 mg por vía oral al día en los días 1-14 y 22-35. El criterio de valoración principal fue estimar el beneficio clínico (CR+VGPR+PR+SD) después de 2 ciclos. Resultados: Entre octubre de 2011 y abril de 2013, se incluyeron y trataron 11 pacientes, entre ellos 7 hombres y 4 mujeres. La mediana de edad fue de 62 años (rango 53-80). Todos los pacientes estaban en estadio II y III del ISS. Las terapias previas para la mayoría de los pacientes incluyeron trasplante, bortezomib, cyclophosphamide y lenalidomide. Un paciente se retiró después de C1D1 y dos pacientes progresaron antes de completar el ciclo 1. De los 8 pacientes evaluables que completaron al menos 2 ciclos, 3/8 lograron una respuesta parcial, 1/8 mostró enfermedad estable y 4/8 progresaron, con una tasa de beneficio clínico de 4/10 (40%). Entre los 3 pacientes que lograron una respuesta parcial, la mediana de la duración de la respuesta fue de 4 meses (250, 131 y 117 días, respectivamente). Los acontecimientos adversos (AA) no hematológicos más frecuentes observados en >25% de los pacientes (cualquier Gr/Gr >3) y considerados al menos posiblemente relacionados con el fármaco del estudio fueron: fatiga (91%/18%); estreñimiento (72%); mialgia, náuseas (64% cada una); tos (55%), diarrea, neuropatía (45% cada una); congestión (36%/9%); anorexia y disnea (27% cada una). Los AA hematológicos observados con mayor frecuencia fueron neutropenia (45%/36%) y trombocitopenia (55%/45%). Se presentarán los datos de los ensayos de LC3 y beclin1 utilizados para medir las correlaciones de la respuesta clínica con la inhibición de la autofagia in vitro. Conclusiones: este estudio sugiere que la adición de chloroquine a bortezomib y cyclophosphamide es eficaz para superar la resistencia a los inhibidores del proteasoma en una fracción significativa de pacientes fuertemente pretratados, con un perfil de toxicidad aceptable. Declaraciones de conflicto de intereses: No hay conflictos de interés relevantes que declarar.
Montanari et al. (Sat,) estudiaron esta cuestión.