La regulación al alza de PD-L1 restringe la diferenciación de células Th17 en pacientes con pérdida de función de STAT3 y ganancia de función de STAT1

Los pacientes con mutaciones hipomórficas en STAT3 y los pacientes con mutaciones hipermórficas en STAT1 comparten varios fenotipos clínicos y celulares que sugieren mecanismos fisiopatológicos superpuestos. Por lo tanto, examinamos la señalización de citoquinas y la diferenciación de células T CD4+ en estas cohortes para caracterizar las vías comunes. Como se esperaba, la diferenciación de células Th17 se vio afectada en ambas cohortes. Encontramos que STAT1 estaba hiperfosforilado en respuesta a la estimulación por citoquinas en ambas cohortes y que la regulación al alza dependiente de STAT1 de PD-L1—conocida por inhibir la diferenciación de Th17 en modelos murinos—también se vio notablemente potenciada. La sobreexpresión de SOCS3 inhibió fuertemente la fosforilación de STAT1 y la regulación al alza de PD-L1, sugiriendo que la disminución de la expresión de SOCS3 puede llevar a los efectos observados. Los defectos en la diferenciación de Th17 podrían ser superados parcialmente in vitro mediante la inhibición de PD-L1 y en un modelo murino de pérdida de función de STAT3 al cruzarlos con ratones knockout de PD-1. PD-L1 podría ser un posible objetivo terapéutico en varias enfermedades genéticas de deficiencia inmunológica que afectan la señalización de citoquinas.