Relacionando los CNVs con datos del transcriptoma a alta resolución: Evaluación del efecto del tamaño, tipo y superposición de variantes con regiones funcionales

Las variantes de número de copias (CNVs) forman una clase abundante de variación genética con un impacto presumiblemente amplio en rasgos individuales. Si bien los avances recientes, como la secuenciación a escala poblacional de los genomas humanos, han facilitado la mapeo a escala fina de los CNVs, el impacto fenotípico de la mayoría de estos CNVs sigue siendo incierto. Al relacionar los genotipos de número de copias con datos de secuenciación del transcriptoma, hemos evaluado el impacto de los CNVs, mapeados a escala fina, en la expresión génica. Basándonos en datos de 129 individuos con ascendencia de dos poblaciones, identificamos CNVs asociados con la expresión de 110 genes, con un 13% de las asociaciones involucrando CNVs complejos y multialélicos. La categorización de los CNVs según el tipo de variante, tamaño y superposición génica nos permitió examinar el impacto de diferentes clases de CNVs en la variación de expresión. Si bien muchos CNVs pequeños (<4 kb) estaban asociados con variación en la expresión, en general observamos un enriquecimiento de duplicaciones y deleciones grandes, incluyendo CNVs intergénicos grandes, en relación con el conjunto completo de CNVs asociados a la expresión. Además, el número de copias de los genes que intersectan con los CNVs típicamente se correlacionó positivamente con la expresión de los genes, y también se correlacionó más fuertemente con la expresión que los polimorfismos de nucleótidos simples cercanos, sugiriendo un papel causal frecuente de los CNVs en los loci cuantitativos de rasgos de expresión (eQTLs). También esclarecimos casos inesperados de correlaciones negativas entre el número de copias y la expresión al evaluar los efectos de los CNVs en la estructura y regulación de los genes. Finalmente, examinamos la compensación de dosis de los niveles de transcriptos. Nuestros resultados sugieren que los estudios de asociación pueden ganar en resolución y poder al incluir información de CNVs a escala fina, como la obtenida a partir de la secuenciación a escala poblacional.