HOOK: Un programa para encontrar arquitecturas moleculares novedosas que satisfacen los requisitos químicos y estéricos de un sitio de unión de macromoléculas

Se describe un programa (HOOK) para generar ligandos potenciales que satisfacen los requisitos químicos y estéricos de la región de unión de una macromolécula. Los sitios de grupos funcionales con posiciones y orientaciones definidas se derivan de estructuras de ligandos conocidos o del método de búsqueda de simulación de multicopia (MCSS) (Miranker, A., Karplus, M. Proteins 11:29-34, 1991). HOOK coloca "esqueletos" moleculares de una base de datos en la región de unión de la proteína al hacer enlaces entre sitios ("ganchos") en el esqueleto y grupos funcionales. Las interacciones no polares con la región de unión de las moléculas candidatas se evalúan mediante el uso de un potencial de van der Waals simplificado. El método se ilustra construyendo ligandos para el sitio de unión del ácido siálico de la hemaglutinina del virus de la influenza A y el sitio activo de la acetiltransferasa de cloranfenicol. Se delinean aspectos del programa HOOK que conducen a una búsqueda altamente eficiente de 10(5) esqueletos o más para unirse a 10(2) mínimos de grupos funcionales o más.