Hematopoyesis Clonal Familiar en un Síndrome de Telómeros Largos

El acortamiento de telómeros es un mecanismo de envejecimiento celular bien caracterizado, y los síndromes de telómeros cortos causan enfermedades relacionadas con la edad. Sin embargo, se entiende poco sobre si la longitud de telómeros largos es ventajosa. Examinamos las características clínicas y moleculares del envejecimiento y el cáncer en personas que llevan mutaciones heterocigotas de pérdida de función en el gen relacionado con telómeros POT1 y en parientes no portadores. Un total de 17 portadores de mutaciones POT1 y 21 parientes no portadores fueron inicialmente incluidos en el estudio, y una cohorte de validación de 6 portadores adicionales de mutaciones fue reclutada posteriormente. La mayoría de los portadores de mutaciones de POT1 con longitud de telómeros evaluada (9 de 13) tenían telómeros largos (>99 percentil). Los portadores de mutaciones POT1 presentaron una variedad de neoplasias benignas y malignas que involucraban tejidos epiteliales, mesenquimatosos y neuronales, además de linfoma de células B y T y cánceres mieloides. Cinco de 18 portadores de mutaciones POT1 (28%) tenían clonalidad de células T, y 8 de 12 (67%) presentaban hematopoyesis clonal de potencial indeterminado. Una predisposición a la hematopoyesis clonal mostró un patrón de herencia autosómico dominante, así como una penetrancia que aumentaba con la edad; mutaciones somáticas en los hotspots de DNMT3A y JAK2 eran comunes. Estas y otras mutaciones driver somáticas probablemente surgieron en las primeras décadas de vida, y sus linajes acumularon secundariamente una carga mutacional más alta caracterizada por una firma tipo reloj. Las generaciones sucesivas mostraron anticipación genética (es decir, un inicio de enfermedad cada vez más temprano). A diferencia de los parientes no portadores, que presentaron el acortamiento típico de telómeros con la edad, los portadores de mutaciones POT1 mantuvieron la longitud de telómeros a lo largo de 2 años. Las mutaciones de POT1 asociadas con la longitud de telómeros largos conferían una predisposición a un síndrome de hematopoyesis clonal familiar que estaba asociado con una variedad de neoplasias sólidas benignas y malignas. El riesgo de estos fenotipos fue mediado por una longevidad celular extendida y por la capacidad de mantener telómeros a lo largo del tiempo. (Financiado por los Institutos Nacionales de Salud y otros.)