Las estatinas suprimen la proteína 1 quimioatrayente de monocitos inducida por interleucina-6 al inhibir las vías de quinasas Janus/mediadores de señales y activadores de la transcripción en células endoteliales vasculares humanas

ANTECEDENTES Y OBJETIVO: Los mecanismos de las acciones antiinflamatorias de las estatinas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, siguen siendo poco claros. Investigamos los efectos de las estatinas sobre la expresión de la proteína 1 quimioatrayente de monocitos (MCP)-1 inducida por interleucina (IL)-6 y la quimotaxis de monocitos. ENFOQUE EXPERIMENTAL: Cultivos de células endoteliales aórticas humanas (HAEC) fueron estimulados con IL-6 en ausencia y presencia de estatinas. Se examinaron la expresión génica y la secreción de proteína de MCP-1, la fosforilación de la quinasa Janus (JAK) y la vía de mediadores de señales y activadores de la transcripción (STAT), así como la migración de monocitos humanos. RESULTADOS CLAVE: IL-6 más su receptor soluble sIL-6R (IL-6/sIL-6R) promovió la migración de monocitos THP-1 y aumentó la expresión génica y la secreción de proteína de MCP-1, más que IL-6 solo o sIL-6R solo. Varias estatinas inhibieron la migración de monocitos y la expresión de MCP-1 promovidas por IL-6/sIL-6R en HAEC. La coinoculación de mevalonato y pirofosfato de geranilo, pero no pirofosfato de farnesilo, invirtió los efectos inhibitorios de las estatinas sobre la expresión de MCP-1. El inhibidor de transferasa de geranilo, pero no el inhibidor de transferasa de farnesilo, suprimió la expresión de MCP-1 estimulada por IL-6/sIL-6R. IL-6/sIL-6R fosforiló rápidamente JAK1, JAK2, TYK2, STAT1 y STAT3, lo cual fue inhibido por las estatinas. La transfección de ARN de interferencia pequeño (siRNA) de STAT3, pero no de siRNA de STAT1, atenuó la capacidad de IL-6/sIL-6R para aumentar la migración de monocitos THP-1. Además, las estatinas bloquearon la translocación inducida por IL-6/sIL-6R de STAT3 al núcleo. CONCLUSIONES E IMPLICACIONES: Las estatinas suprimieron la quimotaxis de monocitos inducida por IL-6/sIL-6R y la expresión de MCP-1 en HAEC al inhibir las cascadas de señalización JAK/STAT, explicando por qué las estatinas tienen propiedades antiinflamatorias más allá de la reducción del colesterol.