Estudio de fase 1 para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de la kynurenina en voluntarios sanos

La ruta de la kynurenina (RK) es el principal camino para el metabolismo del triptófano y representa una multitud de sitios potenciales para el descubrimiento de fármacos en neurociencia, incluyendo el dolor, el accidente cerebrovascular y la epilepsia. La L-kynurenina (LKYN), el primer metabolito activo en la vía, surge como un profármaco que tiene como objetivo los receptores de glutamato. La seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de LKYN en humanos no han sido investigadas previamente. En un estudio abierto de dosis ascendentes, seis participantes recibieron una infusión intravenosa de 50, 100 y 150 µg/kg de LKYN, y seis nuevos participantes recibieron una infusión intravenosa de 0.3, 0.5, 1 y 5 mg/kg de LKYN. Para comparar los efectos farmacológicos entre especies, investigamos in vivo los efectos vasculares de LKYN en ratas. En humanos, LKYN fue seguro y bien tolerado en todos los niveles de dosis examinados. Después de la infusión, la concentración plasmática de LKYN aumentó significativamente con el tiempo: 3.23 ± 1.12 µg/mL (después de 50 µg/kg), 4.04 ± 1.1 µg/mL (después de 100 µg/kg) y 5.25 ± 1.01 µg/mL (después de 150 µg/kg) (p ≤ 0.001). No observamos cambios vasculares después de la infusión en comparación con la línea base. En ratas, LKYN no tuvo efecto en la frecuencia cardíaca (FC) y la presión arterial media (PAM) y no causó dilatación de las arterias durales y piales. Este primer estudio en humanos de LKYN mostró que LKYN fue seguro y bien tolerado después de una infusión intravenosa de hasta 5 mg/kg durante 20 minutos. La falta de cambio en los metabolitos de LKYN en plasma sugiere un metabolismo relativamente lento de LKYN y ningún o poco efecto de retroalimentación de LKYN en su síntesis. El potencial terapéutico de LKYN en accidentes cerebrovasculares y epilepsia debería ser explorado en futuros estudios en humanos.