Regulación epigenética y metabólica de la respuesta y memoria de los macrófagos

Los macrófagos, los mediadores centrales de las respuestas inmunitarias innatas, pueden adaptarse y construir memoria no específica, también conocida como memoria inmunitaria innata o inmunidad entrenada. El entrenamiento de los macrófagos ocurre a través de cambios epigenéticos y reprogramación metabólica, que alimenta la respuesta de los macrófagos. Además del entrenamiento en respuesta a insultos infecciosos, la respuesta de los macrófagos puede ser modulada por la desregulación patogénica de hormonas, citoquinas o adipocinas, que de manera similar inducen cambios epigenéticos en genes inflamatorios. Se han descrito diferencias específicas de sexo en la respuesta de los macrófagos a los ligandos de TLR, siendo las hormonas sexuales un papel crucial en la conformación del paisaje epigenético y la regulación de las respuestas inflamatorias. Los trastornos metabólicos crónicos, como la obesidad y la diabetes tipo 2, también afectan la respuesta de los macrófagos. En particular, la resistencia a la insulina afecta la señalización de Akt en los macrófagos de manera específica para isoformas de Akt, alterando su metabolismo, su respuesta a insultos inflamatorios y su capacidad para eliminar patógenos. Estas disfunciones funcionales están fundamentadas en cambios en el paisaje epigenético de los macrófagos. Dada la corta vida media de los macrófagos en la periferia, estas alteraciones duraderas en su respuesta se originan en la médula ósea a nivel de las células madre hematopoyéticas y progenitoras. Estudios recientes han demostrado que la exposición a ligandos de TLR induce memoria inmunológica impulsada por cambios en las células madre y progenitoras hematopoyéticas. Estos cambios incluyen alteraciones epigenéticas en histonas y ADN. En este artículo, discutimos la evidencia reciente sobre la regulación epigenética y metabólica de la memoria de los macrófagos, destacamos los cambios impulsados por hormonas sexuales, describimos cambios impulsados por factores metabólicos y obesidad, y exploramos el potencial terapéutico de dirigirse a reguladores epigenéticos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.