Eficacia Preclínica del Conjugado Anticuerpo-Fármaco CLDN6–23-ADC para el Tratamiento de Tumores Sólidos Positivos para CLDN6

PROPÓSITO: La claudina-6 (CLDN6) se expresa en niveles elevados en múltiples cánceres humanos, incluidos los malignos de ovario y endometrio, con poca o ninguna expresión detectable en tejido normal adulto. Este perfil de expresión hace de CLDN6 un objetivo ideal para el desarrollo de un posible conjugado terapéutico de anticuerpo y fármaco (ADC). Este estudio describe la generación y caracterización preclínica de CLDN6-23-ADC, un ADC que consiste en un anticuerpo monoclonal anti-CLDN6 humanizado acoplado a auristatina E monometílica (MMAE) a través de un conector degradable. DISEÑO EXPERIMENTAL: Un anticuerpo anti-CLDN6 completamente humanizado fue conjugado con MMAE resultando en el potencial ADC terapéutico, CLDN6-23-ADC. La eficacia antitumoral de CLDN6-23-ADC se evaluó en xenoinjertos positivos (CLDN6+) y negativos (CLDN6-) para CLDN6 y modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) de cánceres humanos. RESULTADOS: CLDN6-23-ADC se une selectivamente a CLDN6, en comparación con otros miembros de la familia CLDN, inhibe la proliferación de células cancerosas CLDN6+ in vitro, y es rápidamente internalizado en células CLDN6+. Se observaron regresiones tumorales robustas en múltiples modelos de xenoinjertos CLDN6+ y la inhibición tumoral condujo a una marcada mejora en la supervivencia de los tumores PDX CLDN6+ tras el tratamiento con CLDN6-23-ADC. La evaluación IHQ de microarrays de tejido canceroso demuestra niveles elevados de CLDN6 en el 29% de los carcinomas epiteliales de ovario. Aproximadamente el 45% de los carcinomas serosos de ovario de alto grado y el 11% de los carcinomas endometriales son positivos para el objetivo. CONCLUSIONES: Informamos sobre el desarrollo de un nuevo ADC, CLDN6-23-ADC, que se dirige selectivamente a CLDN6, un posible antígeno onco-fetal que se expresa altamente en cánceres de ovario y endometrio. CLDN6-23-ADC exhibe regresiones tumorales robustas en modelos murinos de cánceres humanos de ovario y endometrio y actualmente se encuentra en estudio de fase I.