El lipopolisacárido estimula las plaquetas a través de un bucle autocrino de IL-1β

El LPS activa las plaquetas a través de TLR4, ayudando a la sepsis productiva, con empalme y traducción estimulados de ARN pro-IL-1β heteronuclear almacenado. Aunque el receptor tipo 1 de IL-1 (IL-1R1) para IL-1 comparte componentes posteriores con el receptor TLR4, no se sabe que las plaquetas expresen IL-1R1, ni se conoce que respondan a esta citoquina. Demostramos mediante citometría de flujo y Western blot que las plaquetas expresan IL-1R1, y que el IL-1β y el IL-1α estimulan el empalme heteronuclear de I-1β y la traducción del ARN mensajero recién producido en las plaquetas. Las plaquetas también responden al IL-1β que producen, que se asocia exclusivamente con micropartículas desprendidas. El bloqueo específico de IL-1R1 con un antagonista de IL-1R suprimió la estimulación de las plaquetas por IL-1, por lo que el IL-1β estimula su propia síntesis en un bucle de señalización autocrina. Sorprendentemente, la inhibición del antagonista de IL-1R, la supresión farmacológica o genética del procesamiento de pro-IL-1β a citoquina activa por caspasa-1, o el bloqueo de la síntesis proteica de novo también bloquearon la producción de ARN mensajero de IL-1β inducida por LPS. Por lo tanto, la estimulación robusta de las plaquetas por LPS también requirió amplificación de IL-1β. Las plaquetas activadas produjeron IL-1β in vivo ya que el IL-1β se acumuló rápidamente en las arterias carótidas murinas ocluidas mediante un empalme de ARN post-transcripcional único para las plaquetas. Concluimos que el IL-1β es un agonista de plaquetas, que el IL-1β actúa a través de un bucle estimulador autocrino, que se requiere un bucle autocrino de IL-1β para amplificar la activación de plaquetas por LPS, y que las plaquetas inmovilizadas en trombos oclusivos se activan con el tiempo para producir IL-1β. El IL-1 es un nuevo agonista de plaquetas que promueve su propia síntesis, conectando la trombosis con la inmunidad.