Aterosclerosis y Alzheimer - ¿enfermedades con una causa común? Inflamación, oxisteroles, vasculatura

ANTECEDENTES: El envejecimiento se acompaña de una creciente vulnerabilidad a patologías como la aterosclerosis (ATH) y la enfermedad de Alzheimer (EA). ¿Son estas patologías diferentes, o diferentes presentaciones con una patología subyacente similar? DISCUSIÓN: Tanto la ATH como la EA implican inflamación, infiltración de macrófagos y oclusión de la vasculatura. Variantes alélicas en genes comunes, incluyendo el APOE, predisponen a ambas enfermedades. En ambas hay evidencia sólida de asociación de la enfermedad con patógenos virales y bacterianos, incluyendo el herpes simple y Chlamydophila. Además, la ablación de componentes del sistema inmunológico (o de macrófagos derivados de la médula ósea solamente) en modelos animales restringe el desarrollo de la enfermedad en ambos casos, argumentando que ambos son acentuados por vías inflamatorias/inmunitarias. Discutimos que el β-amiloide, una característica distintiva de la EA, también juega un papel clave en la ATH. Varios medicamentos, al menos en modelos de ratón, son efectivos en prevenir el desarrollo tanto de la ATH como de la EA. Dada la dependencia de la edad similar, los fundamentos genéticos, la implicación de la vasculatura, la asociación con infecciones, la implicación de Aβ, el papel central de los macrófagos y la superposición de medicamentos, concluimos que las dos condiciones reflejan diferentes manifestaciones de una patología común. MECANISMO: La infección y la inflamación inducen selectivamente la expresión de la colesterol 25-hidroxilasa (CH25H). Agudamente, la producción de 'inmunoesterol' 25-hidroxicolesterol (25OHC) defiende contra virus envueltos. Presentamos evidencia de que la regulación crónica hacia arriba del CH25H en macrófagos conduce a la esterificación catalizada de esteroides a través de la activación alostérica impulsada por 25OHC de ACAT (acil-CoA colesterol aciltransferasa/SOAT), acumulación intracelular de ésteres de colesterol y gotas lipídicas, oclusión vascular y enfermedad manifiesta. RESUMEN: Postulamos que tanto la EA como la ATH son causadas por un desafío inmunológico crónico que induce la expresión de CH25H y protección contra agentes infecciosos particulares, pero a expensas de patologías a largo plazo.