Mapeo Genético de Variación Reguladora Farmacogenética

La disponibilidad de plataformas de genotipado de alto rendimiento y secuenciación ha eliminado en gran medida las barreras tecnológicas en el mapeo de los determinantes genéticos de la respuesta a medicamentos en poblaciones humanas, y el conjunto de variantes farmacogenéticas validadas está aumentando gradualmente. Sin embargo, al igual que en la búsqueda de variación de susceptibilidad a enfermedades, muchos de los loci identificados hasta la fecha representan la fruta relativamente fácil con grandes efectos fenotípicos pero un poder predictivo relativamente bajo. Aún por descubrirse está el conjunto más grande de variantes, cada una con efectos fenotípicos considerablemente más débiles, que juntas pueden usarse para predecir la respuesta a medicamentos de manera más confiable e identificar objetivos potenciales para el desarrollo de nuevos fármacos. Encontrar estas variantes farmacogenéticas es particularmente desafiante porque el tamaño de la muestra es típicamente demasiado pequeño (y, por lo tanto, estadísticamente infradimensionado) para detectar variantes genéticas con efectos débiles. Los estudios de la genética de la expresión génica (también descritos como mapeo de locaciones cuantitativas de expresión (eQTL) o genómica genética) representan un enfoque novedoso para la identificación de variantes genéticas funcionales que influyen en la expresión génica. En estos estudios, la abundancia de transcritos génicos individuales medida a partir de microarrays de expresión se considera como rasgos cuantitativos discretos para el mapeo genético que son intermedios a los resultados clínicos de interés. Los primeros estudios que utilizan estos métodos han demostrado un poder mejorado para detectar tales variantes regulatorias y han facilitado el mapeo de variantes de susceptibilidad a enfermedades. Se revisa aquí el uso potencial de este enfoque en el estudio de la farmacogenética y para la identificación de objetivos de medicamentos potencialmente modificables.