El inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa-δ CAL-101 muestra una prometedora actividad preclínica en la leucemia linfocítica crónica al antagonizar las señales de supervivencia celular intrínsecas y extrínsecas

La terapia dirigida con imatinib en la leucemia mieloide crónica (LMC) provocó un nuevo paradigma de tratamiento. A diferencia de la LMC, la leucemia linfocítica crónica (LLC) carece de una quinasa de proteína de fusión aberrante, pero en cambio muestra una actividad aumentada de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). Hasta la fecha, el desarrollo de inhibidores de PI3K ha sido limitado debido a la necesidad de esta vía para muchas funciones celulares esenciales. La identificación de la isoforma selectiva hematopoyética PI3K-δ desbloquea un nuevo potencial terapéutico para las malignidades de células B. En este trabajo, demostramos que la PI3K tiene una actividad enzimática aumentada y que PI3K-δ se expresa en células de LLC. Un inhibidor selectivo de PI3K-δ, CAL-101, promovió apoptosis en células primarias de LLC ex vivo de manera dependiente de la dosis y el tiempo, lo que fue independiente de marcadores pronósticos comunes. La citotoxicidad mediada por CAL-101 fue dependiente de caspasa y no se disminuyó por co-cultivo en células estromales. Además, CAL-101 abolió la protección contra la apoptosis espontánea inducida por factores activadores de células B, como CD40L, TNF-α y fibronectina. A diferencia de las células malignas, CAL-101 no promueve apoptosis en células T normales o células asesinas naturales, ni disminuye la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Sin embargo, CAL-101 disminuyó la producción de diversas citoquinas inflamatorias y antiapoptóticas por células T activadas. En conjunto, estos estudios proporcionan una justificación para el desarrollo clínico de CAL-101 como una terapia dirigida de primera clase para LLC y trastornos linfoproliferativos relacionados con células B.