La subunidad p65 del NF-kappa B regula I kappa B mediante dos mecanismos distintos.

El factor de transcripción NF-kappa B (p50/p65) se localiza generalmente en el citoplasma por su inhibidor I kappa B. I kappa B sobreproducido, libre de NF-kappa B, se degrada rápidamente. La sobreexpresión de p65 aumenta la proteína I kappa B endógena en células de carcinoma y linfocitos por dos mecanismos: estabilización de proteínas y aumento de la transcripción del ARNm de I kappa B. En contraste, p65 delta, una variante de empalme que ocurre naturalmente, no logra aumentar notablemente los niveles de proteína I kappa B. Tanto el p65 sobreexpresado como el p50 coexpresado son citoplasmáticos, mientras que p65 delta es parcialmente nuclear, lo que indica que el I kappa B inducido por p65 puede mantener a NF-kappa B en el citoplasma. Así, p65 e I kappa B están vinculados en un bucle autorregulador, asegurando que NF-kappa B se mantenga en el citoplasma hasta que las células sean específicamente inducidas a translocarlo al núcleo.