La metaloproteinasa de matriz MMP-12 promueve la transmigración de macrófagos a través de las uniones estrechas epiteliales intestinales y aumenta la gravedad de la colitis experimental.

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: Las metaloproteinasas de matriz MMP desempeñan un papel importante en la regulación de la matriz extracelular durante el crecimiento celular y la cicatrización de heridas. Se ha reportado una mayor expresión de MMP-12 elastasa de macrófagos humanos en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que se caracteriza por la pérdida de la función de barrera de las uniones estrechas (UJ) epiteliales y una respuesta inflamatoria excesiva. El objetivo de este estudio fue investigar el papel de MMP-12 en la función de barrera UJ intestinal y la inflamación. MÉTODOS: Se sometieron ratones tipo salvaje (WT) y MMP-12-/- a colitis experimental aguda o crónica inducida por sulfato de dextrano (DSS). La permeabilidad colónica de los ratones se midió in vivo mediante perfusión de reciclaje de todo el colon y ex vivo mediante estudios con cámara de Ussing. RESULTADOS: La administración de DSS aumentó la permeabilidad colónica a través de la modulación de proteínas de la UJ y también aumentó la expresión de MMP-12 en la mucosa colónica de los ratones WT. Se encontró que el aumento agudo y crónico inducido por DSS en la permeabilidad de la UJ colónica y la gravedad de la colitis por DSS se atenuaron marcadamente en ratones MMP-12-/-. La resistencia de los ratones MMP-12-/- a la colitis por DSS se caracterizó por una reducción de la infiltración y transmigración de macrófagos, y una disminución de la degradación de laminina de la membrana basal. Estudios adicionales in vitro e in vivo muestran que la transmigración de macrófagos a través de la capa epitelial es dependiente de MMP-12 y que la barrera UJ epitelial se ve comprometida durante la transmigración de macrófagos. Conclusiones: En conjunto, estos datos demuestran que la degradación mediada por MMP-12 de la laminina de la membrana basal, la transmigración de macrófagos y la pérdida asociada de la barrera UJ intestinal son factores patogénicos clave para la inflamación intestinal.