La inhibición de la macroautofagia desencadena la apoptosis

Se observó que las células de mamíferos morían en condiciones en las que los nutrientes se agotaban y, simultáneamente, la macroautofagia se inhibía ya sea genéticamente (por una RNA de interferencia pequeña que apunta a Atg5, Atg6/Beclin 1-1, Atg10, o Atg12) o farmacológicamente (por 3-metiladenina, hidroxicloroquina, bafilomicina A1, o monensina). La muerte celular ocurrió a través de la apoptosis (muerte celular tipo 1), ya que se redujo con la estabilización de las membranas mitocondriales (con Bcl-2 o vMIA, un gen derivado del citomegalovirus) o mediante la inhibición de caspasas. En condiciones en las que se inhibió la fusión entre lisosomas y autofagosomas, se mejoró la formación de vacuolas autofágicas en una etapa preapoptótica, como se indicó por la acumulación de proteína LC3-II, estudios ultraestructurales y un aumento en el compartimento vacuolar ácido. Sin embargo, las células que exhibían una morfología reminiscentes de la muerte celular tipo 2 (autofágica) se recuperaron, y solo las células con un potencial transmembrana mitocondrial interrumpido estaban más allá del punto de no retorno y morían inexorablemente incluso en condiciones óptimas de cultivo. En conjunto, estos datos indican que la autofagia puede ser citoprotectora, al menos en condiciones de agotamiento de nutrientes, y apuntan a una importante comunicación cruzada entre las vías de muerte celular tipo 1 y tipo 2.