Los autoanticuerpos IgG4 contra la quinasa específica de músculo sufren intercambio de brazos Fab en pacientes con miastenia gravis

La autoinmunidad mediada por autoanticuerpos de la subclase IgG4 es un campo de investigación en expansión. Debido a sus características estructurales, una característica clave de los anticuerpos IgG4 es la capacidad de intercambiar brazos Fab con otras moléculas de IgG4 no relacionadas, lo que hace que la molécula de IgG4 sea potencialmente monovalente para el antígeno específico. Sin embargo, se desconoce si esos IgG4 específicos del antígeno asociado a la enfermedad son mono- o divalentes para sus antígenos. La miastenia gravis (MG) con anticuerpos contra la quinasa específica de músculo (MuSK-MG) es una enfermedad bien reconocida en la que el anticuerpo IgG4 patogénico predominante se une a epitopos extracelulares en MuSK en la unión neuromuscular; esto inhibe una vía que agrupa los receptores de acetilcolina (neurotransmisor) y conduce a la falla de la transmisión neuromuscular. Se aplicaron condiciones inductoras de intercambio de brazos Fab en anticuerpos MuSK en sueros, IgG4 purificada y subfracciones de IgG1-3. Se establecieron ensayos de enlace cruzado en fase sólida para determinar la extensión del intercambio de brazos Fab preexistente e inducible. Los efectos funcionales de las poblaciones resultantes de anticuerpos IgG4 se determinaron midiendo la inhibición de la agregación de AChR inducida por agrina en células C2C12. Para confirmar los resultados, se aislaron y probaron IgG4 κ/κ, λ/λ e híbridos κ/λ para anticuerpos MuSK. Al menos el cincuenta por ciento de los pacientes tenía anticuerpos MuSK IgG4, pero no IgG1-3, que podían sufrir intercambio de brazos Fab in vitro bajo condiciones reducidas. También se encontraron anticuerpos MuSK in vivo que eran divalentes (monoespecíficos para MuSK). El intercambio de brazos Fab con IgG4 humana normal no evitó el efecto inhibidor de los anticuerpos MuSK derivados del suero sobre la agregación de AChR en miositios C2C12 de ratón. Los resultados sugieren que una proporción considerable de IgG4 MuSK podría ya estar intercambiada en vivo. Esto se confirmó al aislar anticuerpos endógenos IgG4 MuSK que contenían tanto cadenas ligeras κ como λ, es decir, moléculas de IgG4 híbridas. Estos nuevos hallazgos demuestran que los anticuerpos intercambiados en brazos Fab son patogénicos.