Desarrollo de una red de vías de resultados adversos para la nefrotoxicidad

Las vías de resultados adversos (AOPs) se introdujeron en la toxicología moderna para proporcionar representaciones basadas en evidencia de los eventos y procesos involucrados en la progresión de los efectos toxicológicos a través de varios niveles de la organización biológica, para facilitar mejor la evaluación de la seguridad de los productos químicos. Las AOPs ofrecen una oportunidad para abordar las lagunas en el conocimiento y ayudar a identificar nuevos objetivos terapéuticos. También ayudan en la selección y desarrollo de métodos de prueba in vitro e in silico existentes y nuevos para la identificación de peligros y la evaluación de riesgos de compuestos químicos. Sin embargo, muchos procesos toxicológicos son demasiado intrincados para ser capturados en una única AOP lineal. Como resultado, se han desarrollado redes de AOP para ayudar en la comprensión y colocación de eventos asociados que subyacen a la aparición de formas de toxicidad relacionadas, donde escenarios complejos de exposición e interacciones pueden influir en el resultado adverso final. Este estudio utilizó criterios establecidos para desarrollar una red de AOP que conecta trece AOP individuales asociadas con nefrotoxicidad (como se obtiene de AOP-Wiki) para identificar varios eventos clave (KEs) vinculados a diversos resultados adversos, incluyendo insuficiencia renal y enfermedad renal crónica. El análisis de la red de AOP modelada y sus características topológicas determinó que la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la necrosis tubular son los KEs más conectados y centrales. Estos KEs pueden proporcionar una base lógica para guiar la selección y creación de ensayos in vitro y herramientas in silico para sustituir experimentos in vivo basados en animales en la predicción y evaluación de la nefrotoxicidad inducida por productos químicos en la salud humana.